Day +1 の学びと善行ポイント
【Day +1 の学び】
・「臨床医のための免疫キーワード110」でNK細胞を学ぶ。ウイルス感染細胞や腫瘍細胞の表面に出ているMICなどのMHCクラスI様物質に反応する活性化レセプターと、MHCクラスI分子に反応する阻止レセプターを表出している。通常の細胞に対してはMHCクラスI分子から阻止レセプターに刺激が入るため反応しないが、ウイルス感染細胞や腫瘍細胞はMICなどを表出しMHCクラスI分子の表出が低下するためNK細胞に傷害される。
・T-Cell Metabolism in Hematopoietic Cell Transplantation [Frontiers in Immunol 2018]で移植後のT cellの代謝を学ぶ。
Naïve T cellやMemory T cellは主にOXPHOSによりATPを産生する。
Effector T cellは主に好気的解糖によりATPを産生。ATP産生の点ではOXPHOSの方が効率が良いが、好気的解糖ではペントースリン酸経路(PPP)が活性化し、核酸合成に必要なリボースの供給、脂肪酸合成に必要なNADPHの供給、酸化ストレスに対する還元型グルタチオン(GSH)の供給が盛んになり、細胞増殖に有利に働いている(腫瘍細胞のWarburg効果と似ている)。その他、腫瘍細胞と同様に、Effector T cellはグルタミン分解(Glutaminolysis)からもエネルギーを得ている。
CD4+T cellにおいては、Th1, Th2, Th17はPI3K/Akt/mTOR経路の活性化により主に解糖によりATPを産生。Tregは主にミトコンドリア依存性の脂肪酸酸化(FAO)によりATPを産生。mTOR阻害によりFAOを亢進させるとTregの増加を生じる。
造血幹細胞移植後のドナーT cellにおいては、解糖とOXPHOSの両方が亢進しているが、GVHDを誘発するためには特に解糖が重要。Glut1, Glut3などの発現が増加し、糖の取り込みが亢進。
mTORC1, Glut1, HK-2, PFKB3, PKM2などの遺伝子をノックアウトしたり薬剤により阻害することで、解糖が抑制され、alloreactive T cellが減少しGVHDが軽減する。PI3K/AKT阻害薬やAMPK阻害薬によるmTOR阻害によりFAOが亢進し、GVHDの発症を抑制する。
Allogeneic T cellでは酸化ストレスが増加し抗酸化物質が低下している。ミトコンドリア膜電位の過分極により活性酸素種(ROS)が増加しており、ミトコンドリアF1Fo ATP synthaseを薬剤で阻害するとROSが増加してAllogeneic T cellがアポトーシスをおこしGVHDが軽減。
Allogeneic T cellでも上記のEffector T cellと同様にペントースリン酸経路(PPP)やグルタミン分解(Glutaminolysis)が亢進。これにより核酸、脂肪酸、抗酸化物質の合成が促進され増殖に有利。
Allogeneic T cellでは脂肪酸合成酵素(FAS)が活性化し、種々の脂肪酸(FAs)やリン脂質が蓄積。解糖の亢進を維持するためにもFASが必要。FASやACC1といった脂肪酸合成に関与する酵素を阻害することでGVHDが軽減。
脂肪酸酸化(FAO)については、Allogeneic T cellにおいて亢進しているとする報告と亢進していないとする報告がある。Allogeneic T cellの主要な代謝経路ではないように思われる。
Allo-HCT後のdonor T cellではPD-1の発現が亢進。PD-1発現の亢進が、脂肪酸酸化(FAO)やミトコンドリア膜電位の過分極やROSの合成などに関与している可能性がある。
腸内細菌がつくる酢酸、プロピオン酸、酪酸などの短鎖脂肪酸(SCFAs)は、Foxp3のヒストンのアセチル化による転写の活性化や小腸上皮によるTGFb産生を促進し、Tregを増加させる。酪酸はAllo-HCT後の小腸上皮の状態を改善させたりアポトーシスを抑制したりしてGVHDを軽減。
糖代謝に関する種々の酵素の阻害により、Allogeneic T cellの活性化や機能が抑制される。解糖の活性が低い状態は、長期生存するCD8+memory T cellの発生に有利に働き、抗腫瘍効果が増強。
生化学を忘れており苦戦…ぎりぎり日付が変わる前に間に合いました(汗)
Allogeneic T cellで重要な代謝は解糖>脂肪酸代謝のようだが、脂肪酸代謝を阻害するとROSの増加などを介してAllogeneic T cellのアポトーシスを生じGVHDを軽減させるようです。
★Day +1 の善行ポイント:10点 (累計16点)
【善行ポイントの設定】
・AM5:30起床:3点
・起床後にエアロバイク30分:3点
・茶を煎れる:1点
・AM7:30までに職場に到着:3点
・1回以上の出勤(時刻は関係なく):1点
・本を2ページ以上読む:1点
・英語論文を1つ以上読む:3点
・筋トレ30分以上:3点
・本日の学びの記録:1点
・21:30までに帰宅:1点
・23:00までに就寝:3点
・飲酒しない:1点