Day +5 の学びと善行ポイント

【Day +5 の目標】

・今日は郊外の病院に寝当直にきています。Youtubeと昼寝で1日が過ぎないようにするのが目標です。文献1個と教科書を読んで明日の予定を立てられればOKです。

 

【Day+5 のふりかえり】

 

【Day +5 の学び】

 

★Day +5 の善行ポイント:●点 (累計29+●点)

 

【善行ポイントの設定】

・AM5:30起床:3点

・起床後にエアロバイク30分:3点

・茶を煎れる:1点

・瞑想5分:1点

・AM7:30までに職場に到着:3点

・1回以上の出勤(時刻は関係なく):1点

・本を2ページ以上読む:1点

・英語論文を1つ以上読む:3点

・英語論文のアブストラクトだけ1つ以上読む:1点

・筋トレ30分以上:3点

・本日の学びの記録:1点

・21:30までに帰宅:1点

・23:00までに就寝:3点

・飲酒しない:1点

Day +4 の学びと善行ポイント

【Day +4 の学び】

5/25は、湧き水のある公園に家族で行き帰って寝るという生活でした。出勤も勉強もせず良い休日となりました。

 

★Day +4 の善行ポイント:2点 (累計29点)

 

【善行ポイントの設定】

・AM5:30起床:3点

・起床後にエアロバイク30分:3点

・茶を煎れる:1点

・瞑想5分:1点

・AM7:30までに職場に到着:3点

・1回以上の出勤(時刻は関係なく):1点

・本を2ページ以上読む:1点

・英語論文を1つ以上読む:3点

・英語論文のアブストラクトだけ1つ以上読む:1点

・筋トレ30分以上:3点

・本日の学びの記録:1点

・21:30までに帰宅:1点

・23:00までに就寝:3点

・飲酒しない:1点

Day +3 の学びと善行ポイント

【Day +3 の学び】

・PPAR-Induced Fatty Acid Oxidation in T Cells Increases the Number of Tumor-Reactive CD8þ T Cells and Facilitates Anti–PD-1 Therapy [Cancer Immunol Res 2018]という興味深い文献をみつけましたが、本日はバタバタしてアブストラクトしか読めず…。以前に講演会で聞いたベザフィブラートの話のようです。明日みてみます。

 

★Day +3 の善行ポイント:4点 (累計27点)

昼間に眠たくなるとだらだらしてしまい良くないですね。やはり睡眠が最重要ですね。

 

【善行ポイントの設定】

・AM5:30起床:3点

・起床後にエアロバイク30分:3点

・茶を煎れる:1点

・瞑想5分:1点

・AM7:30までに職場に到着:3点

・1回以上の出勤(時刻は関係なく):1点

・本を2ページ以上読む:1点

・英語論文を1つ以上読む:3点

・英語論文のアブストラクトだけ1つ以上読む:1点

・筋トレ30分以上:3点

・本日の学びの記録:1点

・21:30までに帰宅:1点

・23:00までに就寝:3点

・飲酒しない:1点

Day +2 の学びと善行ポイント

【Day +2 の学び】

・「臨床医のための免疫キーワード110」でPAMPs, PRPを学ぶ。リポ多糖、リポ蛋白、核酸、βグルカンなどのPAMPsをPRRで認識。CD14(LPSを認識)、dectin-1(βグルカンを認識)、TLR4(LPSを認識)、TLR7(ssRNAを認識)、TLR9(CpG配列のDNAを認識)などを復習。

・Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction [Nature 2019] でNR4A1のT cell exhaustionへの関与を学ぶ。

T cellは、自己抗原への遭遇、慢性炎症、腫瘍の微小環境などにより機能障害をおこす。PD-1に代表されるco-inhibitory receptorの高発現により、CD8+T cellのexhaustionを生じる。

マウスにOT-II T cellを輸注した後にOT-II peptideを繰り返し静注する系や慢性的なウイルス感染の系など、種々の免疫寛容の系でつくられたTolerant T cellにて転写因子NR4A1の高発現が認められる。

NR4A1を過剰発現させたCD4+T cellでは、Il2, Ifng, Tbx21, Hivep3 (IL-2産生時に活性化する遺伝子)などの遺伝子が強く抑制され、Cblb, Itch, Klf4などAnergy関連遺伝子の発現が亢進していた。NR4A1を過剰発現させたCD8+T cellでは、IFNgの発現が抑えられた。

NR4A1をノックアウトしたCD4+T cellやCD8+T cellでは、IL-2やIFNgの発現が上昇。

NR4A1をノックアウトした骨髄細胞を移植されたBMキメラマウスでは、Tregの発生や維持には影響みられず。

 Nr4a-/-or WT CD4+T cellをRag1-/-マウスに輸注して腸炎を起こすモデルでは、Nr4a-/-CD4+T cellを輸注した群で腸炎の重症化がみられ、IL-17やIFNgを産生するT cellの増加が確認された。

OVA発現リンパ腫細胞株EL4をマウスに投与し、PD-1抗体による治療をおこなったところ、腫瘍に浸潤するOVA特異的なCD8+T cellにおいてNr4amRNA発現の低下が認められた。NR4A1がCD8+T cellのexhaustionに関与し、PD-1 blockadeによるexhaustionからの復活に際してNR4A1の発現が低下している可能性がある。

OVA発現リンパ腫細胞株EL4をマウスに投与し、OVA特異的なNr4a-/-or WT CD8+T cellのadoptive transferをおこなったところ、Nr4a-/-CD8+T cell群で有意に腫瘍の縮小を認めた。また、Nr4a-/-CD8+T cell表面のPD-1やTIM-3の発現は、WT CD8+T cellと比較し有意に低下。

NR4A1は、AP-1の機能を阻害することによりeffector geneを抑制したり、ヒストンH3K27のアセチル化を介してtolerance関連遺伝子を活性化したりする。

 

 

★Day +2 の善行ポイント:7点 (累計23点)

空き時間に少しずつ文献を読まないと時間が足りません…また就寝時間オーバーしてしまいました。

 

【善行ポイントの設定】

・AM5:30起床:3点

・起床後にエアロバイク30分:3点

・茶を煎れる:1点

・瞑想5分:1点

・AM7:30までに職場に到着:3点

・1回以上の出勤(時刻は関係なく):1点

・本を2ページ以上読む:1点

・英語論文を1つ以上読む:3点

・英語論文のアブストラクトだけ1つ以上読む:1点

・筋トレ30分以上:3点

・本日の学びの記録:1点

・21:30までに帰宅:1点

・23:00までに就寝:3点

・飲酒しない:1点

Day +1 の学びと善行ポイント

【Day +1 の学び】

・「臨床医のための免疫キーワード110」でNK細胞を学ぶ。ウイルス感染細胞や腫瘍細胞の表面に出ているMICなどのMHCクラスI様物質に反応する活性化レセプターと、MHCクラスI分子に反応する阻止レセプターを表出している。通常の細胞に対してはMHCクラスI分子から阻止レセプターに刺激が入るため反応しないが、ウイルス感染細胞や腫瘍細胞はMICなどを表出しMHCクラスI分子の表出が低下するためNK細胞に傷害される。

・T-Cell Metabolism in Hematopoietic Cell Transplantation [Frontiers in Immunol 2018]で移植後のT cellの代謝を学ぶ。

 Naïve T cellやMemory T cellは主にOXPHOSによりATPを産生する。

 Effector T cellは主に好気的解糖によりATPを産生。ATP産生の点ではOXPHOSの方が効率が良いが、好気的解糖ではペントースリン酸経路(PPP)が活性化し、核酸合成に必要なリボースの供給、脂肪酸合成に必要なNADPHの供給、酸化ストレスに対する還元型グルタチオン(GSH)の供給が盛んになり、細胞増殖に有利に働いている(腫瘍細胞のWarburg効果と似ている)。その他、腫瘍細胞と同様に、Effector T cellはグルタミン分解(Glutaminolysis)からもエネルギーを得ている。

 CD4+T cellにおいては、Th1, Th2, Th17はPI3K/Akt/mTOR経路の活性化により主に解糖によりATPを産生。Tregは主にミトコンドリア依存性の脂肪酸酸化(FAO)によりATPを産生。mTOR阻害によりFAOを亢進させるとTregの増加を生じる。

 造血幹細胞移植後のドナーT cellにおいては、解糖とOXPHOSの両方が亢進しているが、GVHDを誘発するためには特に解糖が重要。Glut1, Glut3などの発現が増加し、糖の取り込みが亢進。

 mTORC1, Glut1, HK-2, PFKB3, PKM2などの遺伝子をノックアウトしたり薬剤により阻害することで、解糖が抑制され、alloreactive T cellが減少しGVHDが軽減する。PI3K/AKT阻害薬やAMPK阻害薬によるmTOR阻害によりFAOが亢進し、GVHDの発症を抑制する。

 Allogeneic T cellでは酸化ストレスが増加し抗酸化物質が低下している。ミトコンドリア膜電位の過分極により活性酸素種(ROS)が増加しており、ミトコンドリアF1Fo ATP synthaseを薬剤で阻害するとROSが増加してAllogeneic T cellがアポトーシスをおこしGVHDが軽減。

 Allogeneic T cellでも上記のEffector T cellと同様にペントースリン酸経路(PPP)やグルタミン分解(Glutaminolysis)が亢進。これにより核酸脂肪酸、抗酸化物質の合成が促進され増殖に有利。

 Allogeneic T cellでは脂肪酸合成酵素(FAS)が活性化し、種々の脂肪酸(FAs)やリン脂質が蓄積。解糖の亢進を維持するためにもFASが必要。FASやACC1といった脂肪酸合成に関与する酵素を阻害することでGVHDが軽減。

 脂肪酸酸化(FAO)については、Allogeneic T cellにおいて亢進しているとする報告と亢進していないとする報告がある。Allogeneic T cellの主要な代謝経路ではないように思われる。

 Allo-HCT後のdonor T cellではPD-1の発現が亢進。PD-1発現の亢進が、脂肪酸酸化(FAO)やミトコンドリア膜電位の過分極やROSの合成などに関与している可能性がある。

 腸内細菌がつくる酢酸、プロピオン酸、酪酸などの短鎖脂肪酸(SCFAs)は、Foxp3のヒストンのアセチル化による転写の活性化や小腸上皮によるTGFb産生を促進し、Tregを増加させる。酪酸はAllo-HCT後の小腸上皮の状態を改善させたりアポトーシスを抑制したりしてGVHDを軽減。

 糖代謝に関する種々の酵素の阻害により、Allogeneic T cellの活性化や機能が抑制される。解糖の活性が低い状態は、長期生存するCD8+memory T cellの発生に有利に働き、抗腫瘍効果が増強。

 

生化学を忘れており苦戦…ぎりぎり日付が変わる前に間に合いました(汗)

Allogeneic T cellで重要な代謝は解糖>脂肪酸代謝のようだが、脂肪酸代謝を阻害するとROSの増加などを介してAllogeneic T cellのアポトーシスを生じGVHDを軽減させるようです。

 

★Day +1 の善行ポイント:10点 (累計16点)

 

【善行ポイントの設定】

・AM5:30起床:3点

・起床後にエアロバイク30分:3点

・茶を煎れる:1点

・AM7:30までに職場に到着:3点

・1回以上の出勤(時刻は関係なく):1点

・本を2ページ以上読む:1点

・英語論文を1つ以上読む:3点

・英語論文のアブストラクトだけ1つ以上読む:1点

・筋トレ30分以上:3点

・本日の学びの記録:1点

・21:30までに帰宅:1点

・23:00までに就寝:3点

・飲酒しない:1点

Day 0 の学びと善行ポイント

記事を書くの下の記事の管理で過去の文章を編集できるのですね…簡単でした。

 

【Day 0 の学び】

・「臨床医のための免疫キーワード110」でinnate T cellを学ぶ。代表的なものがNKT細胞で、CD161(マウスではNK1.1)を表出し、APCがCD1dとともに提示する糖脂質抗原を認識。MAIT細胞もinnate T cellの一種。

・Manipulating the Bioenergetics of Alloreactive T Cells Causes Their Selective Apoptosis and Arrests Graft-Versus-Host Disease [Sci Transl Med 2011]で移植後のT cellの代謝を学ぶ。

 マウスの造血幹細胞移植後、ミトコンドリアのATP合成酵素F1F0-ATPaseの阻害薬Bz-423を投与すると、OXPHOSが亢進して抗酸化物質が減少しているalloreactiveなT cellでは活性酸素種の増加によるアポトーシスを生じるが、主に好気的解糖によりATPを産生しているドナー由来骨髄細胞や顆粒球やalloreactiveでないリンパ球の増殖には影響せず、結果としてGVHDを抑制しつつ免疫再構築を阻害しない。

 これまで、盛んに増殖する細胞では、好気的解糖が亢進していると言われてきた。しかし、自己免疫疾患を生じる病的なリンパ球や造血幹細胞移植後のalloreactiveなT cellにおいては、OXPHOSの亢進がみられることがわかってきた(好気的解糖とOXPHOSの両方が亢進)。

 OXPHOSの亢進している細胞内では抗酸化物質が減少しており、さらに活性酸素種が蓄積するとアポトーシスを生じる。薬剤Bz-423は、ミトコンドリアのF1F0-ATPaseを阻害し、活性酸素種を増加させる。GVHDや自己免疫疾患の治療に有効な薬剤となるかもしれない。

 

内容は正確でないかもしれませんがメモとして記載し、時々振り返ろうと思います。

 

★Day 0 の善行ポイント:6点(合計6点)

就寝と飲酒については翌日のポイントにすることにします。

善行ポイントの設定

それにしても、無料版のせいか、記事を書くのが難しいですね…。

ブログ開設ページに飛んで、そこでブログを開設しないで画面右上のユーザー名をクリックし、記事を書くを選択するのですね…ここまで10分ほど格闘(汗)。

先程の記事の追記もどうやるんだろうか…おいおい調べていくことにします。

 

日々の善行ポイントを設定します。ゆくゆくはポイントを使って買い物などできるようにしようと考えています(自分への褒美的な)。

 

★善行ポイントの設定(2019/5/21 Day 0時点)

・AM5:30起床:3点

・起床後にエアロバイク30分:3点

・茶を煎れる:1点

・AM7:30までに職場に到着:3点

・1回以上の出勤(時刻は関係なく):1点

・本を2ページ以上読む:1点

・英語論文を1つ以上読む:3点

・英語論文のアブストラクトだけ1つ以上読む:1点

・筋トレ30分以上:3点

・本日の学びの記録:1点

・21:30までに帰宅:1点

・23:00までに就寝:3点

・飲酒しない:1点

 

とりあえず今のところ思いつくのはこんな感じです。適宜追加していく予定です。